Het gezantschap kreeg in 1893 een bemiddelende rol te spelen tussen de Nederlandse en de Portugese regering inzake het bepalen van een duidelijke en nauwkeurige grensbepaling tussen de beide bezittingen in Timor. In 1899 werden opmetingen gedaan, door een gemengde commissie. De bevindingen werden vastgelegd voor een tractaat, dat in 1904 tot stand kwam. Een meningsverschil ontstond over het gebied o'Kussi. De gemengde commissie gaf zijn opdracht terug en de kwestie werd langs diplomatieke weg in behandeling genomen. De overdracht van de souvereiniteit van de enclaves kon geen plaats vinden. In 1911 werd Maucator door Nederland bezet. Dit leidde ertoe dat Portugal niet op de Nederlandse voorstellen in ging en verlangde dat Nederland het gebied Marcautor terug moest geven. Nederland wilde de gebieden niet afstaan. De kwestie werd aanhangig gemaakt bij het Hof van Arbitrage. Het Hof besloot in 1917 dat de gebieden moesten worden afgestaan zoals dat in het Tractaat van 1904 was bepaald. In 1917 kon het verdrag pas worden uitgevoerd.

De bezetting van Nederland in 1940 had het gezantschap te Portugal van de ene dag op de andere tot een sleutelpost gemaakt. Portugal was na de bezetting van de Franse kust door de Duitse troepen in juni 1940 vanuit Engeland de gemakkelijkst bereikbare toegang tot het Europese continent. Voor de luchtverbinding met Amerika en Nederlands Indië was het een onmisbare schakel. Het handhaven van zo goed mogelijke betrekkingen met Portugal was voor de regering in Londen een levenskwestie. Bijna alle passages van personen naar het Westelijk halfrond en Azië gingen per vliegtuig via Lissabon en de Azoren, vanwaar de oversteek naar Brazilië werd gemaakt. Bovendien belandden veel vluchtelingen in Portugal, vanwaar zij naar Engeland of een andere bestemming wilden vertrekken. De realisering van die plannen was echter van veel formaliteiten afhankelijk, naast politieke bekwaamheid moest de Nederlandse vertegenwoordiging in Lissabon ook veel initiatief tonen.

De situatie ter plaatse was daarmee in schrille tegenstelling. Het gezantschap bestond slechts uit een gezant en een kanselier. Gezant J.G. Sillem was in 1937 wegens onbekwaamheid in Athene overgeplaatst naar Lissabon, waar hij voor het neutrale Nederland weinig kwaad kon verrichten. Sillem verkeerde overeenkomstig zijn verouderde taakopvatting uitsluitend in de hoogste kringen. Contacten met Nederlanders had hij nauwelijks. Aanvankelijk scheen Sillem de toestand toch min of meer meester te zijn. De vele vluchtelingen in Lissabon werden goed opgevangen door een vluchtelingencomité, waarvan hij beschermheer was en waaraan zijn echtgenote samen met de honoraire consul generaal W.F. Zeegers, vanaf de oprichting op 13 mei 1940 energieke leiding gaven. Sillem bemoeide zich echter nauwelijks met dit werk. Sillem gedroeg zich alsof Nederland nog neutraal was. Het duurde dan ook niet lang, of klachten over Sillem bereikten Van Kleffens. Deze deed voorlopig niets, hoewel hij wist hoe ongeschikt Sillem was om een belangrijke post als Lissabon te bezetten. De situatie werd nog verergerd doordat de ongeschikte gezant het voorwerp werd van kwaadaardige geruchten. Sillem heette te verkeren met de Duitse Gezant; zijn Duitse knecht zou de geheime cijfercode aan de Duitse geheime dienst hebben verkocht. Het kwalijkste van alles was echter Sillems mentaliteit. Hij was niet in staat zich geestelijk los te maken van de neutrale opstelling en een belligerente houding aan te nemen. Hij sprak over Duitsland niet als de vijand, maar als de goede buurman die een jammerlijke vergissing had begaan.

Deze houding, die Van Kleffens raak typeerde als 'negativisme' en de aanhoudende stroom van klachten, brachten begin 1941 Buitenlandse Zaken in actie. Van Kleffens verzocht Sillem disponibiliteit aan te vragen, omdat hij door inactiviteit, te weinig rapportage en zijn houding tegenover vluchtelingen ernstig tekort was geschoten. Op 1 mei droeg hij de leiding van het gezantschap over aan Van Pallandt nadat de Portugese regering geweigerd had voor de benoeming van Van Haersma de With tot gezant haar agrement te verlenen. Met het vertrek van Sillem, waren de moeilijkheden niet voorbij. Een winstpunt was echter dat Van Pallandt actief en enthousiast leiding gaf aan de veertig medewerkers van het gezantschap en het consulaat generaal. Minder gemakkelijk was de samenwerking met Van Harinxma thoe Slooten, die als gedelegeerde van de Regeringscommissaris voor de Vluchtelingen in Frankrijk, Spanje en Portugal doorgaans in Lissabon verbleef. Deze nam het niet, dat Van Pallandt samen met de vertegenwoordiger van het Bureau Inlichtingen mr H. Maas Geesteranus allerlei hachelijke acties ondernam met betrekking tot de vluchtelingen. Van Harinxma wilde het gezantschap zoveel mogelijk buiten de vluchtelingenzaken laten. Formeel was dat juist, maar voor het verkrijgen van doorreisvergunningen en uitreisvisa moest hij toch het consulaat generaal of het gezantschap inschakelen. Van Pallandt liet Van Harinxma echter begaan en pas in 1942 kwam er enige samenwerking tot stand, zonder dat het ooit een gezonde verhouding werd. Na het vertrek van Van Harinxma naar Londen in 1943 kwamen de vluchtelingenzaken onder de hoede van het gezantschap.

De volgende diplomatieke ambtenaren waren belast met de leiding van het gezantschap te Lissabon: