Onder de in 1918 nieuw aangetreden minister H.A. van Karnebeek werd bij Buitenlandse Zaken een reorganisatie doorgevoerd, die in grote lijnen tot 1940 ongewijzigd zou blijven. Daarbij bleef de verdeling in afdelingen op basis van inhoudelijke taakverdeling, met een scheiding tussen politiek en economie, het uitgangspunt.

Van Karnebeek richtte najaar 1918 een nieuwe Directie van Economische Zaken (DEZ) op, als voortzetting van bureau B van de oude Tweede Afdeling. Kort daarna werd ook de (onder)afdeling Consulaire Zaken bij de nieuwe directie gevoegd, die onder leiding kwam van een energieke directeur, A.M. Snouck Hurgronje. Tegelijk met de instelling van DEZ werd ook een Raad van Bijstand in het leven geroepen, bestaande uit prominente figuren uit de wereld van handel, industrie en scheepvaart en met een door Buitenlandse Zaken bemand secretariaat. DEZ en Raad van Bijstand moesten in nauwe samenwerking vorm geven aan de buitenlandse economische politiek. DEZ verbleef van 1918 tot begin 1922 in een apart gebouw en beschikte daar ook over een eigen secretarie.

Begin jaren-1930 was er een toenemende kritiek vanuit het bedrijfsleven over de behandeling door Buitenlandse Zaken van handelspolitieke zaken. Al eerder was al eens overwogen DEZ en de afdeling Handel van het toenmalige ministerie van Landbouw, Nijverheid en Handel samen te voegen. Bij de kabinetsformatie van 1933 werd bepaald, dat de beleidsverantwoordelijkheid voor de buitenlandse economische betrekkingen zou worden geconcentreerd bij het departement van Economische Zaken. Ook de beide door Buitenlandse Zaken (in casu de chef DEZ) geleide commissies, namelijk de Commissie voor de herziening der handelsverdragen (ingesteld in 1921) en de Commissie voor de onderhandelingen over handelsverdragen (1923), werden naar Economische Zaken overgebracht. De Raad van Bijstand, die al geruime tijd een weinig actieve rol speelde, werd opgeheven. Als gevolg van deze ingrepen werd de status van DEZ verlaagd tot afdeling Consulaire en Handelszaken.

De rol van Buitenlandse Zaken op het beleidsterrein van de buitenlandse economische betrekkingen is niet altijd even groot geweest. Vanaf circa 1930 kwam de verantwoordelijkheid voor het beleid steeds meer te liggen bij het ministerie van Economische Zaken. Voorts was de heffing van rechten van in-, uit- en doorvoer een zorg van het ministerie van Financiën.

Met het oog op de behartiging van de belangen van de Nederlandse handel- en scheepvaart beschikte Buitenlandse Zaken in veel landen over consulaire agenten. Er waren drie consulaire rangen: consul-generaal, consul en vice-consul; de twee eerste categorieën werden bij KB benoemd. Hun primaire taak was de bescherming van Nederlandse onderdanen, vooral hun belangen bij handel en scheepvaart: inklaring, aan- en afmonstering, het afgeven van zeebrieven, voorzieningen bij schipbreuk e.d. Zij moesten het departement periodiek informatie verschaffen. In landen waar Nederland diplomatiek niet vertegenwoordigd was, verzorgden de consuls-generaal tevens de politieke rapportage.

De Directie Economische Zaken) voerde de onderhandelingen over de uitvoering en instandhouding van de verdragen en overeenkomsten betreffende handel en scheepvaart, post, telecommunicatie en luchtvaart. Daarnaast had de afdeling de zorg voor de regeling van de consulaire dienst. De meeste handelsverdragen kenden overigens een summiere inhoud, veelal neerkomend op meestbegunstiging of behandeling op dezelfde voet als eigen onderdanen.

De uitbreiding van de economische taken leidde vanaf circa 1920 tot toenemende integratie van de economische taken van de consulaten met de werkzaamheden van de gezantschappen: veel consuls-generaal werden tevens hoofd van nieuwe economische afdelingen van gezantschappen.